Vzroki za demenco

Demenca ni bolezen, temveč je stanje, ki ga lahko povzročijo različne bolezni. Najpogosteje je posledica možganske bolezni, pri kateri živčne celice izginejo zaradi nevrodegenerativnega procesa ali ker usahnejo zaloge energije zaradi cerebrovaskularnih bolezni.

Nevrodegenerativne bolezni

Najpogostejši vzroki za demenco so nevrodegenerativne bolezni možganov, pri katerih živčne celice (nevroni) postopoma izginejo. Med nevrodegenerativnimi boleznimi je najpogostejša Alzheimerjeva bolezen, ki ji sledijo frontotemporalne degeneracije in bolezni Lewyjevih telesc (kamor spada Parkinsonova bolezen) (glej spodnjo sliko). Pri nevrodegenerativnih boleznih se zaradi napak pri predelavi beljakovin v nevronih  spremenjene beljakovine kopičijo in odlagajo znotraj in zunaj nevronov, kar negativno vpliva na njihovo delovanje in sposobnost preživetja.

Razvoj patologije Alzheimerjeve bolezni v možganih: črtni diagram kaže, da sta pri Alzheimerjevi bolezni predsimptomatska in prodromalna stopnja pred stopnjo demence. Kognitivna zmogljivost začne upadati šele v prodromalni fazi.
Razvoj patologije Alzheimerjeve bolezni v možganih

Pri Alzheimerjevi bolezni patologijo označujeta dve proteinski anomaliji in izguba nevronov, pretežno v temporalnem in parietalnem režnju. Proteinski anomaliji sta:

(1) β-amiloidna patologija v zvezi dokazanim kopičenjem β-amiloida pri slikanju in nizka koncentracija β-amiloida v cerebrospinalnem likvorju;

(2) poškodba nevronov zaradi kopičenja taua in hipokampalna atrofija pri slikanju, visok skupni tau ali fosforilirana oblika taua v cerebrospinalnem likvorju in hipometabolizem glukoze na tipičnih lokacijah. Obe vrsti sprememb nista specifični za Alzheimerjevo bolezen, saj se pojavita tudi pri drugih možganskih boleznih, npr. bolezni Lewyjevih telesc in frontotemporalnih degeneracijah. Disfunkcija nevronov se lahko pokaže z zmanjšano porabo glukoze na tipičnih lokacijah na PET slikanju. Izguba nevronov povzroči krčenje nekaterih delov možganov, zlasti hipokampusa. Zmanjšano velikost hipokampusa lahko dokažemo z magnetno resonanco (MRI).

Nevrodegenerativni proces Alzheimerjeve bolezni se začne veliko let pred nastopom simptomov. Najprej nastopi odlaganje β-amiloida, sledi kopičenje taua, zmanjšana presnova glukoze in motnje v epizodnem spominu (glej spodnje slike).

Frontotemporalna degeneracija je klinično in patološko heterogena skupina, za katero je značilna relativno selektivna, napredujoča atrofija frontalnega ali temporalnega režnja ali obeh. Pri frontotemporalni degeneraciji je vključenih več beljakovinskih anomalij, vključno s celičnimi inkluzijami s pretežno fosforiliranim tauom. 

Patologija, ki je vzrok bolezni Lewyjevih telesc, je razvoj Lewyjevih telesc iz normalne beljakovine, imenovane alfa sinuklein, v nevronih, zlasti v parietalnem in okcipitalnem režnju.

Pomembno je vedeti, da je izvor teh procesov le delno znan (npr. genetska nagnjenost, okvarjeni mehanizmi odstranjevanja).

Razvoj patologije Alzheimerjeve bolezni v možganih: črtni diagram kaže, da sta pri Alzheimerjevi bolezni predsimptomatska in prodromalna stopnja pred stopnjo demence. Kognitivna zmogljivost začne upadati šele v prodromalni fazi.
Odlaganje beljakovin pri nevrodegeneracijah

Cerebrovaskularne bolezni

Drugi najpogostejši vzrok za demenco so bolezni, ki pretežno prizadenejo majhne krvne žile v možganih (cerebrovaskularne bolezni), ki živčnim celicam dovajajo kri, kisik in hranila. Odlaganje materialov na stene krvnih žil ali krvni strdki (trombi) zmanjšajo ali prekinejo dovod energije nevronom in njihovim povezavam. Pri cerebrovaskularnih boleznih napake pri predelavi beljakovin povzročajo nenormalno odlaganje beljakovin na stene majhnih krvnih žil. Alzheimerjeva bolezen in spremembe na majhnih žilah pogosto nastopajo skupaj, zlasti pri starostnikih.

Obstaja več vrst cerebrovaskularnih demenc. Vaskularna demenca je širok pojem, ki pomeni demenco, nastalo zaradi:

  1. Bolezen majhnih krvnih žil – To je najpogostejša oblika cerebrovaskularne demence. Posledica zoženja malih krvnih žil je postopna izguba sposobnosti.

  2. Večkratne manjše kapi – ki se klinično manifestirajo kot serija možganskih kapi: to obliko cerebrovaskularne demence imenujemo »multiinfarktna demenca«. Zanjo je značilno postopno slabšanje kognitivnih sposobnosti. 

  3. Močnejše kapi na strateških mestih - Nastanejo zaradi nenadne prekinitve oskrbe s krvjo na strateško pomembnih mestih možganov, npr. g. v talamusu. Klinični izraz možganskega infarkta je možganska in včasih povzroči »demenco po kapi«;

  4. Krvavitve v možganih in kronično pomanjkanje prekrvavitve.

Postopno napredovanje demence z več infarkti: grafikon prikazuje potek različnih oblik demence: Zmanjšanje kognitivne zmogljivosti je pri Alzheimerjevi bolezni konstantno in postopno pri demenci z več infarkti.
Postopno napredovanje multi-infarktne demence

Potencialno reverzibilni vzroki za demenco

Demenca ima lahko več plati zaradi različnih vzrokov, od katerih so določeni ozdravljivi in reverzibilni. Obstaja več potencialno reverzibilnih vzrokov za demenco.

Med najpogostejšimi reverzibilnimi vzroki za demenco so normotenzivni hidrocefalus, hipotiroidizem, hiperparatiroidizem, alkoholna demenca, pomanjkanje vitamina B12 in pomanjkanje folne kisline.

Normotenzivni hidrocefalus – je stanje, v katerem se odvečen cerebrospinalni likvor pojavi v  ventriklih z normalnim ali rahlo povečanim tlakom cerebrospinalnega likvorja. Ko se tekočina nakopiči, se povečajo ventrikli in tlak v glavi, kar stisne okoliška možganska tkiva in povzroči nevrološke zaplete. Bolezen se odrazi v klasični triadi simptomov, in sicer urinski inkontinenci, demenci in spremenjenem načinu hoje.

Hipotiroidizem in hiperparatiroidizem – sprememba delovanja ščitnice je povezana z nevrokognitivnimi primanjkljaji, ki se razvijejo v času življenja; ljudje s prirojenim in pridobljenim hipetriroizmom v odrasli dobi kažejo različne vzorce kognitivnih motenj.

Alkoholna demenca – Čezmerna in dolgotrajna zloraba alkohola je predlagana kot neodvisni dejavnik tveganja za razvoj demence in velja za eno izmed najpogostejših vrst demence. Alkoholno demenco označuje globalno poslabšanje delovanja umskih sposobnosti, kognitivnih zmožnosti in spomina.

Pomanjkanje vitamina B12 – pomanjkanje vitamina B12 povzroča anemijo in demielinizacijo živčnega sistema in lahko povzroči različne faze kognitivnih motenj, lahko pa je tako vzrok kot posledica demence.

Pomanjkanje folne kisline – folna kislina je pomembna za živčni sistem v vseh starostih, a pri starejših osebah njeno pomanjkanje prispeva k staranju možganskih procesov, poveča tveganje za nastanek Alzheimerjeve bolezni in vaskularne demence in, če je kritično, lahko povzroči reverzibilno demenco.

Depresija – v literaturi najdemo povezavo med depresijo in demenco. Narava te povezave ni jasna (npr. ali je depresija zgodnji simptom ali posledica ali dejavnik tveganja za nastanek demence). Verjetni biološki mehanizmi, ki povezujejo depresijo z demenco, vključujejo žilne bolezni, spremembe v glukokortikoidnih steroidih in hipokampalno atrofijo, povečano odlaganje β-amiloidnega plaka, vnetne spremembe in pomanjkanje živčnih rastnih dejavnikov.

Položaj določa klinično sliko

Različni deli možganov so vključeni v različne funkcije. Simptomi demence so torej odvisni od položaja možganske bolezni in specifični položaj v delu možganov lahko povzroči specifičen klinični pojav demence.

Območja možganske skorje: Ta slika prikazuje stranski pogled na površino možganov, ki prikazuje glavne dele možganske skorje: čelni reženj, temporalni reženj, temenski reženj, okcipitalni reženj.
Področja možganskega plašča
Lokalizacija glavnih možganskih funkcij: Ta slika prikazuje stranski pogled na površino možganov z lokalizacijo pomembnih možganskih funkcij. Čelni reženj: izvršilne funkcije, empatija, socialna kognicija, osebnost, pobuda, nagon. Temporalni reženj: razumevanje jezika, produkcija jezika, spomin. Parietalni reženj: obdelava vidnih informacij, orientacija v prostoru. Okcipitalni reženj: Vizualna percepcija.
Lokalizacija glavnih možganskih funkcij
Lokalizacija določa klinično sliko: Ta slika prikazuje stranski pogled na površino možganov z lokalizacijo pomembnih oblik demence in glavnih simptomov. Frontotemporalne degeneracije: čelni reženj in sprednji del temporalnega režnja, povezana sta s spremembami v osebnosti, družbenem vedenju, nagonu in jeziku. Alzheimerjeva bolezen: temporalni in parietalni reženj, povezana sta s spremembami spomina, jezika in orientacije. Bolezen Lewyjevih telesc in Parkinsonova bolezen: parietalni reženj, okcipitalni reženj in posteriorni del temporalnega režnja, povezani so s spremembami v obdelavi vizualnih informacij in pozornosti. Cerebrovaskularne bolezni: bela snov (medularno) in jedra globokih živčnih celic, povezani so s spremembami tempa, pozornosti in razpoloženja.
Od lokalizacije je odvisna klinična slika

Različni deli možganov imajo različne funkcije. Zato so simptomi demence odvisni od lokalizacije osnovne možganske bolezni. Lokalizacija v določenem delu možganov vodi do posebne klinične slike demence.
Zato so simptomi demence odvisni od lokalizacije osnovne možganske bolezni. Lokalizacija v določenem delu možganov vodi do posebne klinične slike demence.

Dejavniki tveganja za razvoj bolezni, ki povzročajo demenco

Na možnost razvoja demence lahko vpliva veliko dejavnikov tveganja. Nekateri dejavniki so nespremenljivi, med njimi genetski (npr. zelo redka genetska mutacija z močnim vplivom ali  polimorfizem, kot je APOE4, s šibkejšim vplivom). 25 % vseh oseb, starih 55 let in več, ima družinsko anamnezo demence. Pri večini oseb je družinska anamneza posledica genetsko kompleksne bolezni, kjer medsebojno vpliva veliko genetskih variacij z majhnim učinkom, kar poveča tveganje za nastanek demence.  Pri takšnih družinah je življenjsko tveganje za demenco približno 20-odstotno v primerjavi z 10-odstotnim pri splošni populaciji.

Vendar pa je veliko dejavnikov tveganja, ki povečujejo tveganje za nastanek demence, mogoče spremeniti in nanje vplivati. Ti dejavniki vključujejo diabetes, hipertenzijo v srednjih letih, debelost v srednjih letih, telesno nedejavnost, depresijo, kajenje in nizko izobrazbo. Na srečo obstaja tudi več dejavnikov zaščite, s katerimi se lahko zmanjša tveganje.

Dejavniki tveganja in zaščitni dejavniki: Ta slika opisuje dejavnike tveganja in zaščitne dejavnike glede na starost. Dejavniki tveganja: Genetika (zgodnji); zloraba alkohola, nezdrava prehrana, kajenje (srednje); hipertenzija, žilne bolezni, presnovne motnje (srednje do pozni). Zaščitni dejavniki: Izobrazba (zgodnji); kognitivna, socialna in telesna aktivnost (srednji do pozni), možganska rezerva (vsa življenjska obdobja).
Dejavniki tveganja in zaščitni dejavniki
Spremenljivi dejavniki tveganja za demenco: ta graf prikazuje spremenljive dejavnike tveganja za demenco. Z manjšim tveganjem za demenco so povezani: kognitivna aktivnost, sredozemski način prehranjevanja in telesna aktivnost. Z večjim tveganjem za demenco so povezani: depresija, izguba sluha, nizka izobrazba, visok krvni tlak, zloraba alkohola, kajenje, debelost, sladkorna bolezen, nizka socialna aktivnost in travmatska poškodba možganov.
Spremenljivi dejavniki tveganja za demenco

Spremljajoče bolezni

Ker je večina ljudi z demenco starejših, je zelo verjetno, da imajo poleg demence še druge, pogosto kronične zdravstvene težave. Te je treba ustrezno obravnavati, da bi čim bolj zmanjšali kognitivne in funkcionalne okvare, preprečili ali ublažili vedenjske simptome in optimizirali kakovost življenja. Prisotnost demence lahko oteži obvladovanje drugih stanj in oslabi človekovo sposobnost življenja z zdravstvenimi težavami.

Nekatere telesne težave se pogosteje pojavljajo pri ljudeh z demenco kot pri starejših brez kognitivnih motenj, npr. padci, delirij (akutno stanje zmedenosti), epileptični napadi, izguba teže, podhranjenost, sladkorna bolezen tipa 2, inkontinenca, motnje spanja, težave z zobmi, oslabljena spolna funkcija in šibkost. Približno 25 % ljudi z demenco ima klinično pomembno depresijo.

 

Reference in dodatna literatura

  • Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TLS, et al. Clinical and biomarker changes in dominantly Inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med 367: 795-804, 2012
  • Beyer K, Domingo-Sàbat M, Ariza A. Molecular pathology of Lewy Body diseases. Int J Mol Sci 10:724-745, 2009
  • Byers AL, Yaffe K. Depression and risk of developing dementia. Nat Rev Neurol 7: 323-331, 2011
  • Bunn F, Burn A-M, Goodman C, et al. Comorbidity and dementia: a scoping review of the literature. BMC Medicine 12: 192, 2014
  • Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IRA, et al. Neuropathologic, diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol. 114: 5-22, 2007
  • Damasceno BP. Neuroimaging in normal pressure hydrocephalus. Dement Neuropsychol 9: 350-355, 2015
  • Dugbartey AT. Neurocognitive aspects of hypothyroidism. Arch Intern Med 158: 1413-1418, 1998
  • Goebels N, Soyka M. Dementia associated with vitamin B12 deficiency. J Neuropsychiatry 12: 389-394, 2000.
  • Jack CR, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 12 :207-216, 2013
  • Kivipelto M, Solomon A, Ahtiluoto S, et al. The Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER): Study design and progress. Alzheimers Dement 9: 657-665, 2013
  • Kuring JK, Mathias JL, Ward L. Prevalence of depression, anxiety and PTSD in people with dementia: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychol Rev 28: 393-416, 2018
  • Little MO. Reversible dementias. Clin Geriatr Med 34:537-562, 2018
  • Mackenzie IRA, Rademakers R. The molecular genetics and neuropathology of frontotemporal lobar degeneration: recent developments. Neurogenetics 8: 237-248, 2007
  • Norton S, Mathews FE, Barnes DE et al. Potential for primary prevention of Alzheimer’s disease: an analysis of population-based data. Lancet Neurol 13:  788-794, 2014
  • Reynolds EH. Folic acid, ageing, depression, and dementia. BMJ 324: 1512-1515, 2002
  • Warren JD, Rohrer JD, Rossor MN. Frontotemporal dementia. BMJ 347: f4827, 2013
  • Wiegmann C, Mick I, Brandla EJ, Heinz A et al. (2020). Alcohol and dementia – what is the link? A systematic review. Neuropsychiatr Dis Treat 16: 87-99, 2020